自年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”后，一时间“精准医疗”成为覆盖全球的热门话题，并引得医药健康产业市场风起云涌。此后，中国也提出了自己的计划：年前，我国将在精准医疗领域投入亿元。精准医疗究竟为何？其发展经历了哪些阶段？江苏细胞中心带您深度解读。
作者：朱寒青（美国路易斯安娜州杜兰大学医学中心）
来源：医学界智库
1疗法和药物发展
1、靶向药物的发展
靶向药物以肿瘤细胞分子机制为基础，针对特异性的分子靶点研发药物，可以针对变异基因、蛋白或者特定的受体和通路，比起传统的化疗药物疗效好，副作用大大减少。主要都有信号转导抑制剂，诱导细胞凋亡的靶向药物，血管生成抑制剂，免疫系统类药物等。常见的是针对癌细胞信号通路的酶或者生长因子受体，有单克隆抗体（后缀为-mab）和酪氨酸激酶抑制剂（后缀为-nib，替尼）。第一个真正意义的特异靶向药物是年上市的药物伊马替尼imatinib，是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），针对慢性粒白血病患者的融合基因变异，极大地提高患者生存率。
针对癌症类型和亚型基因开发的有效的治疗药物已经有很多，不少药物在批准上市后还逐渐开发出更多的适应症。乳腺癌药物曲妥珠单抗trastuzumab（赫赛汀Herceptin）针对HER2受体，最初适用于乳腺癌晚期治疗，后来发现对于其他HER2阳性的癌症治疗也有效果。吉非替尼gefitinib和厄洛替尼erlotinib能够抑制肺癌患者表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶(TK)胞内磷酸化。西妥昔单抗cetuximab和帕尼单抗panitumumab针对EGFR受体。贝伐单抗针对VEGF，阻断血管生成。下表总结了部分常用的靶点和药物。靶向药物的挑战是：癌症基因组也在进化，会产生耐药性的问题。
靶向药物进一步的发展有抗体偶联药物(antibody-drugconjugates，ADC)，将抗体和毒素连起来。如Brentuximabvedotin（Adcetris)，针对CD30，治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和全身性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。ado-Trastuzumabemtansine(Kadcyla)是在herceptin上连接毒素DM1,用于HER2阳性乳腺癌的二线治疗。但ADC药物结构非常复杂，开发涉及抗体，细胞毒素，以及复杂的化学偶联技术，生产工艺和监管难度大于传统的生物药和小分子化学药。
2、免疫疗法的突破
目前癌症预防的疫苗有宫颈癌疫苗。首个FDA批准的癌症治疗的疫苗是前列腺癌疫苗sipuleucel-T（Provenge,普罗文奇），它利用自体免疫细胞，呈递重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原蛋白。
癌症免疫疗法是近些年的热点，第一个真正的癌症免疫药物易普利姆玛Ipilimumab(Yervoy)，针对CTLA-4，激活杀伤性T细胞，用于治疗晚期黑色素瘤。PD-1抗体药物Opdivo（Nivolumab）激活癌细胞凋亡途径，对于晚期黑色素瘤还有非小细胞肺癌这些以往无法治愈的疾病有很好的疗效。Pembrolizumab(Keytruda)和Gefitinib针对PD-L1。现在Yervoy和Opdivo联合药物疗效也正在研究中。更多的检查点抑制剂和疫苗将陆续问世。
免疫细胞疗法有LAK，CIK，DC-CIK，TIL等，近两年嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）获得颠覆性的突破。CAR-T是特异性免疫疗法，从患者血液中分离出T细胞，通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列的融合蛋白表达到T细胞表面，这样scFv通过跨膜区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经回输患者体内后大规模扩增，能够以非MHC限制性的模式表现强效的抗癌作用。但局限性是有副作用风险大（细胞因子释放综合症），费用非常昂贵。目前国内外（国外公司有Juno,Kite等,国内北京医院，安科生物等）都在积极开发CAR-T临床试验。
3、精准放疗和化疗
近距离精准放疗：比如在成像技术进步的辅助下，实现精确定位，比如通过CT确定肿瘤和周边组织位置，进行立体三维的放射治疗。
精准化疗药物释放：最新的进展如“智能纳米载药”，在荧光图像的引导下通过近红外激光定点，定时，定量的控制肿瘤部位的药物浓度和局部温度，精确控制化疗药物的释放。
2精准治疗其他技术发展
1、成像技术
在癌症诊断中，最常见的是MRI(磁共振成像)，PET(正电子发射断层扫描)和CT(计算机断层扫描)技术。但是受灵敏度限制（gt;5mm）难以进行早期癌症诊断。未来的发展方向有：标准化成像，图像分析工具的进步，数据处理和计算方法的发展，和其他数据来源结合进行临床验证（例如体外诊断测试，家族史，病人的人口统计，基因组学）等等。海内外最新的研究进展有利用高分辨率的光声层析成像发现早期癌症细胞；放射性药物激发荧光成像（REFI）提高灵敏度到2mm，非常利于早期诊断；限制光谱成像MRI（RSI-MRI），更为精确的定位肿瘤组织；利用荧光显微镜实时观测活细胞中药物的作用情况，从而筛选出潜在药物，加快药物研发；双重追踪体内受体浓度成像（RCI）技术。基于分子成像的新算法是挑战，展望未来，高精度灵敏度的成像技术不仅会在癌症的早期诊断中发挥作用，还可以运用于其他疾病（如代谢紊乱，神经系统疾病）的精准治疗中。
2、组学发展
除了前面提到的高通量测序技术，组学发展也是重要的部分，包括转录组学，蛋白组学，代谢组学，fluxomicx(代谢通量组学)等。
代谢组学：
通过质谱和核磁共振分析，可以得到不同表型疾病的代谢物情况，一般指分子量小于，包括糖，氨基酸，脂质，有机酸等。代谢物直接表现疾病状况，放大了基因结果，并且种类数量远少于基因和蛋白数目。代谢物谱和基因组学，转录组谱类似，被认为是非常接近疾病表型的。癌症发展中代谢途径往往会改变，这和抗药性也有密切的联系。目前多种癌症都有一些代谢组标志物诊断方法（包括膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，食道癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌和泌尿生殖道癌）。基于代谢物的研究主要有：正常组织和肿瘤组织代谢物比较，示踪剂标记的代谢物成像，不同阶段的体液检测。还有许多潜在的代谢生物标志物，需要进一步的评估和验证（比如在临床上进行病人的纵向研究,建立和其他生物标志物之间的相关性等）。示踪剂的发展可以提高成像准确度，监测肿瘤发展。现在临床上广泛应用的FDG-PET检测，缺陷是有很多假阳性（受炎症影响），目前很多新的PET示踪剂正在临床研究中，比如：FLT-PET有希望区分炎症和恶性肿瘤，并且还可以使PET诊断为糖酵解较少的癌症。超极化13C标记的丙酮酸剂MRS成像（磁共振波谱分析）比H标记的MRI对恶性肿瘤诊断效果更好。未来发展方向是建立可重复的、廉价的代谢物分析方法，和其他组学结合起来方便诊断。总之代谢物特定的癌症诊断和治疗仍然具有挑战性。
表观基因组学：
主要指甲基化，组蛋白的翻译后修饰（如乙酰化，磷酸化，泛素化等），还有miRNA。癌症患者样品的甲基化，组蛋白和miRNA表达谱已有大量的生物标志分子应用于有效治疗癌症。甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷和地西他滨已被美国FDA批准用于临床治疗骨髓增生异常综合征。近年来确定了很多肿瘤特异性的miRNA，可以有针对性地进行治疗。表观遗传机制在癌症发展中的重要性越来越受到重视，为提高疗效提供巨大潜力。
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