年4月,国家药品监督管理局正式批准盐酸伊立替康脂质体注射液上市,与5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(LV)联合用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者,为胰腺癌患者带来了新的曙光。伊立替康是喜树碱的一种半合成衍生物,属于第一个特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。除伊立替康外,现已开发的喜树碱类抗肿瘤药物还有其它多款产品应用于临床。
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喜树碱的起源
喜树碱(Camptothecin,CPT)为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱,是除紫杉醇之外研究最多的天然抗肿瘤药物之一,主要存在于在我国特有的珙桐科植物喜树的果实或根皮中。
喜树,别名旱莲、水栗、千丈树等,是一种高大落叶乔木,常生长于海拔米以下的林边或溪边。因野生资源日渐稀少,年喜树被列为我国第一批国家重点保护野生植物。《浙江民间常用草药》中记载,喜树的根皮具有清热解毒,散结消肿之功效,果实具有活血化瘀之功效,常用来煎汤内服或者是研末吞服,治疗牛皮癣、疮肿等症状。
年美国国家癌症研究所的Wall等人首次从我国引种的喜树树皮和树干中分离得到一种五环单萜生物碱,这是对喜树碱的最早研究。-年,研究者发现该生物碱在体外对Hela细胞(宫颈癌细胞的细胞系)、L细胞(小鼠淋巴细胞白血病细胞)及啮齿类动物显示出较强的抗肿瘤活性,这引发了科学界对植物喜树和喜树碱类化合物的研究热潮。药理实验表明,喜树碱对胃癌、直肠癌和白血病等多种恶性肿瘤均有一定的疗效。但是,由于该生物碱易产生恶心、呕吐、腹泻、脱发等副作用,并且其水溶性差,制成水溶性的钠盐后抗肿瘤活性降低等原因,使得喜树碱的临床研究于20世纪70年代中后期几乎停滞不前。
直至年,Hsiang等人发现喜树碱及衍生物是以拓扑异构酶(TopoisomeraseI,TopoI)为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理后,才又一次引起人们的广泛