BRUTON酪氨酸激酶抑制剂(BTK)为患有B细胞恶性肿瘤(例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL))的患者提供了非化学治疗的口服给药的方便选择。然而，根据参加年7月15日虚拟肿瘤学护理新闻?科学交流和研讨会的高级实践护士的说法，采用多学科方法对患者进行毒性的仔细管理和教育对于优化反应和结局非常重要。
B细胞淋巴瘤和BTK抑制剂
BTK是TEC非受体激酶家族5个成员中的1个，在B细胞恶性肿瘤中白血病细胞的增殖和存活中起着重要作用。具体而言，BTK对于维持与CLL，有关的细胞存活相关的途径的激活至关重要，而BTK抑制以剂量依赖性方式减弱MCL细胞的活力。第一代BTK抑制剂ibrutinib改变了CLL和MCL的治疗模式，可在家中口服治疗，提供了相对持久的反应。
但是，异位毒性是依鲁替尼的主要挑战。新一代BTK抑制剂acalabrutinib和zanubrutinib在CLL和MCL中显示出临床活性，并且比ibrutinib具有更高的选择性，这可能有助于改善患者的耐受性。
依鲁替尼(Imbruvica)
依鲁替尼是第一代BTK抑制剂，它不可逆地与ATP结合域活性位点的Cys残基结合。依鲁替尼目前已获批准用于多种适应症，包括伴有或不伴有17p染色体缺失的CLL和小淋巴细胞白血病(SLL)，以及在接受至少一种先前治疗后进展的MCL，尽管批准的剂量因恶性肿瘤而异。依鲁替尼每天口服一次，剂量为CLL/SLL毫克，MCL毫克，对于轻度至中度肝功能不全的患者建议降低剂量。
依鲁替尼于年获得首次批准;根据单臂2期试验(NCT)，该药物用于复发或难治性MCL。该试验结果显示，总体缓解率(ORR)为68%，预计缓解者中反应的中位持续时间(DOR)为17.5个月，在18个月时的总体生存率(OS)估计为58%。6不良反应(AEs)为1或2级，最常见的非血液学AEs包括腹泻(50%)，疲劳(41%)和恶心(31%)。
多中心，开放性，3期RESONATE试验(NCT)的结果表明，与奥法木单抗(抗CD20抗体)相比，患有复发或难治性CLL的患者，依鲁替尼使进展或死亡的风险降低78%或SLL。但是，观察到多种AE，其中3级或更高的腹泻(4%比2%)，全等级出血相关的AE(44%比12%)以及3级或更高的房颤(AF;3%比0)7一项长期的随访研究表明，依鲁替尼3年的无进展生存率(PFS)估计为ibrutinib为59%，ofatumumab为3%。在具有高风险特征的亚组(例如染色体11q22.3缺失和IGHV突变)中观察到的益处8。随机分组到ibrutinib组的患者在3年时的OS也倾向于更长，尽管在atatumumab组中有68%的患者病情恶化后越过接受依鲁替尼治疗。
依鲁替尼的批准范围已扩大到包括未接受过治疗的CLL或SLL患者，部分是基于RESONATE-23期试验(NCT)的结果。研究结果表明，与苯丁酸氮芥相比，依鲁替尼与病情发展或死亡的相对风险降低84%，在具有高风险特征的亚组(如11q22.3号染色体缺失和IGHV突变)中观察到PFS的改善。AE与依鲁替尼的其他试验中的AE相似：最常见的非血液学AE包括腹泻，疲劳，恶心和咳嗽，分别有14%和6%的患者发生了高血压和AF。
还在临床试验中探索了治疗组合，例如国际开放标签的3期iLLUMINATE随机试验(NCT)，该试验比较了未经治疗的CLL或SLL患者中依鲁替尼+奥比妥单抗与苯丁酸氮芥+奥比妥单抗的疗效。在中位随访31个月后，含ibrutinib的方案可使进展或死亡的风险降低77%，在ibrutinib联合obinutuzumab和苯丁酸氮芥联合obinutuzumab组的PFS分别为79%和31%，分别在30个月时。10在高危人群中也观察到了ibrutinib方案的益处，使进展或死亡的风险降低了85%。
但是，一些小组成员发现依鲁替尼的毒性，尤其是房颤难以控制。佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的MSN，APRN，AOCNP的SusanC.Woodward表示，轶事上，依鲁替尼的房颤发生率比临床试验中报道的要高，并且需要对心脏毒性进行广泛管理她和她的患者的初级保健医生的建议促使她开始在许多患者中开始使用acalabrutinib。同样，北卡罗来纳州夏洛特市的Novant长老会医学中心的MSN，RN，FNP-BC的MaryE.DiLorenzo补充说，她的中心进行了中风评估，以预测哪些患者发生房颤的风险高，并开始这些患者用acalabrutinib代替ibrutinib。小组成员还确定感染是依鲁替尼的关键问题。
Acalabrutinib(Calquence)阿库鲁替尼
与依鲁替尼有关的许多毒性与其对BTK以外的其他激酶的抑制作用有关，这促使人们寻找具有更高选择性和效力的BTK抑制剂。临床前数据表明，与依鲁替尼相比，acalabrutinib是一种目前，Acalabrutinib已被批准用于CLL，SLL或MCL且至少接受过1种治疗的患者;在体外，BTK的选择性更强，在体内更有效。每天两次(每12小时一次)以毫克的剂量口服。应避免与细胞色素P(CYP)3A抑制剂或诱导剂或质子泵抑制剂(PPI)并用，并且acalabrutinib不应在组胺2阻滞剂或抗酸药的2小时内服用。
这项全球性，多中心，开放标签的3期ELEVATE-TN试验(NCT)将未经治疗的CLL患者随机接受acalabrutinib单药治疗，acaarurutinib加obinutuzumab或obinutuzumab加口服苯丁酸氮芥。
在平均随访28个月时，两个acalabrutinib组的中位PFS均较长，估计acalabrutinib联合obinutuzumab，acalabrutinib单药治疗和obinutuzumab联合苯丁酸氮芥在24个月的PFS率分别为93%，87%和47%13中性粒细胞减少是最常见的3级或更高的AE。刘易斯在研讨会上指出，与acalabrutinib单药治疗(10%)相比，acalabrutinib加obinutuzumab(30%)和obinutuzumab加chlorambucil(41%)的中性粒细胞减少率数值较高可能表明联合治疗可能增加血液学AE的风险。
一项全球性，多中心，开放标签的ASCEND3期临床试验(NCT)的结果表明，复发性或难治性CLL患者随机接受alababrutinib或研究者选择的治疗方法(利妥昔单抗+艾达拉西布或苯达莫司汀)，acalabrutinib的PFS显着延长中位随访16个月，使用acalabrutinib的12个月PFS率为88%，根据研究者的选择，为68%。在所有亚组中都观察到了PFS的改善，包括那些具有17p染色体缺失，TP53突变和Rai期的亚组。14感兴趣的AE包括AF(使用acalabrutinib的患者为5%，根据研究者的选择为3%)，出血的AE(26%相对于7)分别为%，3级或更高级别的感染(15%对24%)和第二原发性恶性肿瘤(6.5%对3%)。
此外，基于多中心，开放标签，2期临床试验ACE-LY-(NCT)的数据，acalabrutinib获得了FDA加速批准的复发或难治性MCL，其结果显示，研究者评估的ORR为81%，并且完整中位随访15个月时的缓解(CR)率为40%。15中位随访26个月的最新结果显示，使用acalabrutinib具有持久的反应，中位DOR为26个月，中位PFS为20个月，估计的24个月PFS和OS分别为49%和72%。
初始分析中最常见的AE是头痛(38%)，腹泻(36%)，疲劳(28%)和肌痛(21%)。15尽管更新后的分析显示有13例(10%)发生心脏事件，而33%的患者发生了出血事件(包括3次3级事件)，但在初次报告或更新的分析中均未报告AF病例。在更新的分析中，有15%的患者报告了4例感染，尽管作者指出，任何级别，3级或更高级别以及严重感染的发生率都随着时间的流逝而减少。
小组成员一致认为，头痛似乎是其与acalabrutinib相关的最主要的不良事件之一。伍德沃德说，根据她的经验，起病通常在开始治疗后不久就发生，但在几周后就消失了，咖啡因通常有助于减轻病情。她指出，尽管她尝试了多种疗法，但所治疗的一名患者头痛已一年没有解决，但由于从疾病的角度看她的反应良好，因此不愿意停用acalabrutinib。
专家组还经常观察到肌痛和关节痛，短疗程的类固醇激素治疗(约1周，随后快速减量)可以帮助在治疗的早期阶段管理这些AE。一旦它们进入几个周期(5、6个月)，肌痛和关节痛就会减轻。
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