循环肿瘤细胞（CTC）是释放到外周血中的肿瘤细胞。它们被认为是转移过程的关键环节，只是在近十几年来才得到了广泛的研究。了解CTC的生物学和临床意义有可能揭示转移过程中的重要信息，并且有助于更好地管理癌症患者。
一个半世纪以前，Ashworth首次报道在一个患者的外周血中发现了肿瘤细胞。然而，这个细胞群体的数量非常稀少，而且混杂在大量的外周血细胞之中，这使得这些肿瘤细胞的相关研究一直受阻。只是在最近才研发出了各种分离CTC的技术，这些技术所基于的原理各不相同。例如，基于亲和性的捕获技术包括CellSearch（注：原为强生公司，现已转售MenariniSiliconBiosystems公司）、基于非亲和性的技术包括基于细胞大小的微孔过滤法、基于密度的梯度离心法或基于电荷特性的介电电泳（DEP）法。与CTC临床应用有关的大多数临床数据都是通过采用CellSearch而获得的，可以用于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的CTC计数。循环肿瘤细胞的四大临床应用如下：一
CTC作为临床试验的替代终点
CTC的一个重要的潜在临床应用是它们可以被用作临床试验的替代终点。如果能被证实是有价值的，通过在随访点上采用微创抽血分析CTC来监测治疗将会非常有助于癌症的管理，目前已经有多个临床试验被设计用于验证这种想法的可行性。
例如，Cristofanilli等所分析的同一组患者中，在随访时的CTC计数分析显示，CTC可以预测无进展生存期和总生存期。类似的，另外一项乳腺癌的临床试验也提示，与放射影像学的结果相比，CTC作为替代终点的重复性和可靠性更好。前列腺癌方面，有一项临床试验是在例转移性去势抵抗的前列腺癌(metastaticcastrationresistonceprostatecancer，mCRPC)患者中展开的，即SWOGS试验，该试验也提示，在第三周的随访点上，与CTC数量变少或不变的患者相比，CTC数量增加的患者其总生存期明显差。在关于nCRPC的另一项研究中，与血清PSA水平相比，CTC与血清乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）水平的联合使用被证实可以更好地反映生存。
因此，到目前为止，尝试将CTC检测作为替代终点的相关临床试验己经展现出了一些很有希望的结果，这将会促进后续更广泛的随访研究的开展。
二
CTC作为预测性标志物来指导治疗
由于在各种癌症中都有令人鼓舞的证据支持CTC作为预后标志物的价值，一个显而易见的问题就出现了，即是否可以采用CTC来指导治疗的选择？更具体一点，能否采用基线或随访点上CTC的检测来预测患者的疗效，从而指导治疗？SWOGS临床试验就是一个例子。
年，ASCO（美国临床肿瘤学会）圣安东尼奥乳腺癌会议上展示了SWOGSⅢ期临床试验的结果（见下图）。
SWOGS临床试验方案
该试验的设计初衷是，在一线化疗的背景下，患有转移性乳腺癌且经过3周的一线化疗后CellSearch检测CTC仍升高（≥5个/7.5ml外周血）的女性，能否因为在下一个周期的治疗中换用另外一种化疗药物而提高获益（总生存期和无进展生存期），而不是等到出现疾病进展的临床证据时才换用新的化疗药物。
这个试验的设计并不是做化疗药物之间的对比。其内在的假设是基于CTC的水平可以制订治疗方案，认为大部分对一线治疗耐药的患者将会对二线治疗有反应，尽早更改为新一线的治疗方案，花更多时间在有作用的治疗上，同时避免无效治疗的累积毒性，患者可能会因此而获益，进而提高生活质量并有可能更好地耐受未来的治疗。
与预期相反的是，随机组的患者数据在无进展生存期和总生存期上并未发现差异。由于这类患者群体的生存状况数据非常不好，推测认为，他们所患疾病对细胞毒性的作用机制通常会有耐药性。然而，对于经过了一个疗程的一线化疗之后，CTC仍升高的患者来说，该试验的数据也的确证实在预后方面存在巨大的、有临床意义和统计学意义的差异。对于这个患者群体，在其疾病早期就应该考虑进行新型药物或新型治疗策略的临床试验。
总而言之，SWOGS试验验证了如下假设，即在基线时和一线化疗开始后21天时，CTC增加的这组患者，在无进展生存期和总生存期方面的预后都更差，而基线时较低的CTC水平则提示非常好的预后。这个试验也证实，尽快更改化疗方案并不能够提高最终的结果。对于这类患者来说，既然化疗对其无效，应该考虑将其纳入探索新的靶向治疗的临床试验之中。
为了寻找CTC在其他方面的临床应用，正在进行的METABREAST试验的目的是确定基线时CTC数量很低的患者是否不需要进行激进的治疗。在这项研究中，于基线时检测CTC，CTC5个的患者将会接受化疗，否则将接受内分泌治疗。
三
CTC作为实体瘤早期发现的标志物
除了探讨CTC作为替代终点和预测性标志物外，其他研究还聚焦于采用CTC进行实体瘤早期发现的可能性。
正如在研究乳腺癌的小鼠模型中所报道的，肿瘤细胞可以“很早离家”，并且不需要经历原发灶的转变步骤即可建立转移。另一项关于胰腺癌转基因小鼠模型的研究显示，即使肿瘤还没有形成，CTC也能进入血流中。这些现象都支持如下观点，即CTC可用于癌症的早期发现，可作为即将发生恶性肿瘤的先兆。
然而，来自于临床试点试验的初步数据引发了一些争议。例如，有一项在良性结肠疾病患者中寻找CTC的研究，在其所分析的53例患者中，有11.3%检测到了CTC，这有可能是假阳性结果。采用CTC技术进行癌症早期发现的另一个潜在问愿是早期患者的CTC数量极低。对于非转移性乳腺癌患者，采用CellSearch技术进行CTC计数的阈值被定义为1个/7.5ml外周血，尽管这个数值是有预后意义的，但是受采血和分析过程的影响，很容易被漏检。针对这么低的CTC水平，其中一个解决方案是检测更大量的外周血。这可以通过两种方法来实现，采用一种体内的CTC捕获探针一CellCollector（见下方图片），或者可以利用一个标准的临床程序—白细胞去除术，从更大量的血液中收集CTC。
???????CellCollector?产品介绍???????
CellCollector?操作流程
总体来说，新技术的出现也许可以照亮采用CTC进行癌症早期发现的临床应用前景，这些技术能够检测更大量的血液，或者具有更高的敏感性，用更少量的血液就可以检测到CTC。
总之，尽管CTC的预后价值已经在各种癌症中得到了证实，但它作为替代终点或预测性标志物来指导治疗，或者作为早期诊断标志物的临床应用仍亟待开发并且将需要大规模的临床试验来予以证实。尽管CTC检测仍在发展之中并且有待进一步的证实，其未来的设想是作为一种“液体活检”，通过微创的抽血即可为临床医师提供患者综合的临床信息。
四
CTC作为一种伴随诊断
随着与CTC计数相关的技术障碍及用于生物标志物评价的各种CTC捕获和分析平台的适用性得到解决，与之平行正在进行的工作是将CTC开发为伴随诊断，以便在抗癌治疗研发过程的临床前研究及Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中即可实时评价该治疗的疗效、毒性及靶向成功与否。无须赘言，CTC检测的这些应用必须面对各种严格的管理限制。
在年发表的一篇文章中，Punnoose和Lackner综述了这些进展并提出了将抗癌治疗和基于CTC的诊断进行共同研发的路径，这一路径能够对基于CTC的检测进行临床验证和资格认定以确定其能否成为伴随诊断。
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