年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）已落下帷幕，会议包含了胃肠道肿瘤领域的最新研究成果。结直肠癌、胃癌、食管癌、胃食管交界处癌作为消化系统最常见的恶性肿瘤，近年来在肿瘤筛查、靶向治疗、分子标志物研究等领域进展迅速，但仍有许多亟待解决的问题。在此我们精选本次ASCO-GI会议中多个与靶向及免疫治疗相关的研究进展，与大家分享交流。
结直肠癌
结直肠癌（CRC）包括结肠癌和直肠癌，为全球发病排名第3位、死亡排名第2位的恶性肿瘤，我国CRC发病率和死亡率整体呈上升趋势。本次ASCO-GI会议重点讨论了免疫联合治疗、抗体偶联药物（ADC）等在CRC患者手术期及晚期一二线治疗中取得的重要进展，以及ctDNA-分子残留病灶（MRD）对CRC患者术后治疗的指导意义。
1.ctDNA-MRD检测有助于CRC术后辅助治疗
决策分层（Abstract9）
背景：
基于ctDNA的分子残留病灶（MRD）的检测技术来评估术后复发风险和辅助化疗（ACT）疗效，有助于筛选从辅助标准化疗（SOC）方案中获益的患者。日本学者则对GALAXY研究（一项监测MRD的观察性研究）进行了分析，以评估ctDNA动力学与短期临床结果和ACT疗效的相关性（jRCT）。
方法：
本研究共纳入了年6月至年4月期间入组的名CRC患者，研究者通过Signatera定制的多重PCRNGS检测CRC患者的术后MRD，分析了各组患者的6个月无病生存率（6M-DFS）。
结果：
在为期6.6个月的中位随访时间里，根据4周-12周的ctDNA动力学测定的“阴性至阴性”组、“阴性至阳性”组、“阳性至阴性”组和“阳性至阳性”组的6M-DFS率分别为98%（n=）、59%（n=32）、%（n=58）和45%（n=78）。其中，“阳性至阴性”组和“阳性至阳性”组之间存在显著差异，HR为52.3（95%CI:7.2-.5;p0.）。
在例4周时MRD阳性且12周时MRD仍在可控状态的患者中，根据研究者当时决策，95例患者接受了SOCACT。与未经ACT治疗相比，经ACT治疗的患者在12周时的ctDNA清除率显著更高。24周时，也出现了相似的结果，ACT患者的ctDNA清除率显著更高。对于4周时MRD阳性的患者，ACT组的6M-DFS率显著高于非ACT组（84%VS.34%），而这种现象在各个观察阶段均可见。
结论：
这项来自GALAXY研究的分析是迄今为止最大的MRD研究，它证明了ctDNA动力学与改善MRD阳性患者的临床结局之间存在关联。结果表明，这种对术后治疗决策进行分层的分析方法能够有效筛选出各个阶段中受益于ACT的患者。
CIRCULATE-Japan项目概览
2.免疫联合BRAF/EGFR抑制剂或将成为MSS
的BRAFVEmCRC患者新选择
（Abstract12）
背景：
康奈非尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗（Cetuximab）为微卫星稳定（MSS）的BRAFVE突变mCRC患者带来了短期疗效和生存获益。BRAF联合EGFR抑制剂在MSS的BRAFVECRC的临床前模型中诱导了短暂的MSI-H表型，并可能促使这些肿瘤对纳武利尤单抗等抗PD-1抗体的免疫治疗产生反应。
方法：
该研究为单臂、单中心、I/II期临床试验，入组标准包括：难治性MSS的BRAFVEmCRC患者，且既往未接受BRAF抑制剂、抗EGFR抗体或免疫治疗（NCT）。入组后，患者接受康奈非尼、西妥昔单抗和纳武利尤单抗治疗。主要研究终点为最佳总缓解率（RECIST1.1）和安全性/耐受性（CTCAEv5）。在第一阶段，需要≥4/15例患者出现缓解，以便试验再纳入11例患者。通过Kaplan-Meier法估计中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果：
共入组26例患者，其中23例患者接受治疗，21例可评估疗效。中位年龄为59岁（32-85岁），14例（54%）女性。总缓解率为45%，疾病控制率（DCR）为95%。中位PFS为7.3个月。中位OS为11.4个月。到目前为止，9例患者缓解，中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月。
结论：
康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗MSS的BRAFVEmCRC患者有效且耐受性良好。该治疗方案达到了预设的疗效终点，表明免疫治疗作为一种新的联合治疗方案，可使MSSmCRC这一特定亚群获益。一项随访的随机II期试验（SWOG）将于年初启动，以评估康奈非尼/西妥昔单抗联合或不联合纳武利尤单抗治疗MSS的BRAFVEmCRC的疗效。
3.纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹
木单抗（Ipilimumab）或为MSI-H/dMMR
的mCRC患者长期治疗选择（Abstract13）
背景：
免疫检查点抑制剂（ICI）对MSI-H/dMMR的mCRC患者的最佳治疗持续时间仍有待确认。目前临床上持续时间不统一，多为2年或直至疾病进展或不耐受毒性反应。GERCORNIPICOLII期研究入组了经1年纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的MSI-H/dMMRmCRC患者，本次会议公布了自初步分析以来额外16个月随访数据（NCT）。
方法：
经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康±靶向治疗后的MSI-H/dMMRmCRC患者接受4个周期纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，序贯纳武利尤单抗治疗，直至疾病进展或完成最多20周期治疗。对于完成预定治疗且后期出现疾病进展（PD）的患者，允许行第二个疗程的纳武利尤单抗治疗。目的是评估客观缓解率（ORR）、PFS和OS。对在1年（理论上治疗结束）治疗后，仍存活且无疾病进展的患者进行PFS分析。
结果：
在年12月至年11月期间，共纳入57例患者，其中36例（63%）完成了预定的1年期治疗，总体的中位随访时间为34.5个月。1、2、3年PFS率分别为75.4%、70.0%和70.0%。1、2、3年OS率分别为84.1%、78.4%和73.1%。42例患者在1年时无疾病进展且存活，其中位随访时间为35.0个月，24个月PFS率为92.9%。在3例12个月病情稳定（SD）的患者中观察到PD，随后接受了第二疗程的纳武利尤单抗治疗，其中2例患者部分缓解（PR），1例PD。
结论：
3年随访后，在化疗耐药的MSI-H/dMMRmCRC患者中，持续1年纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗仍显示长期的抗肿瘤活性。纳武利尤单抗贯序治疗或可为停止免疫治疗后，出现晚期耐药的患者提供更多临床获益。
4.DS-有望治疗HER2阳性mCRC
（Abstract）
背景：
Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki（DS-，Enhertu）是一种抗HER2的ADC药物。DS-由人源化抗HER2抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-CRC01（NCT）是一项II期、开放标签的、多中心研究。DS-用于HER2阳性mCRC患者，初步分析显示其有一定的抗肿瘤活性和可管理的安全性，本次ASCO-GI会议上报告了更新的长期疗效和安全性数据。
方法：
入组标准为在≥2个既往治疗方案周期后进展的HER2阳性、RAS野生型mCRC患者。在3个队列中，每3周给药DS-6.4mg/kg（A：HER2IHC3+或IHC2+/ISH+；B：IHC2+/ISH；C：IHC1+）。主要研究终点是队列A中通过独立中心审查确认的ORR。次要研究终点是疾病DCR、DOR、PFS和OS。
结果：
截至年12月28日，86例患者（A：n=53；B：n=15；C：n=18）接受了DS-治疗。所有患者的中位治疗持续时间为3.0个月，在队列A中ORR为45.3%，DCR为83.0%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为6.9个月，PFS事件发生37例，中位OS为15.5个月，OS事件发生36例（67.9%）。这些结果与初步分析一致。在队列B和C中，中位PFS为2.1个月和1.4个月，中位OS分别为7.3个月和7.7个月。
结论：
在HER2阳性mCRC的患者中，DS-治疗显示出一定的抗肿瘤活性和可长期治疗的持久性，安全性情况与既往的结果一致。这些结果支持在该患者群中继续探索DS-的疗效。
DESTINY-CRC01试验队列A中临床数据
胃癌/胃食管交界处癌/食管癌
而在胃肠道癌症方面，本次ASCO会议报道了多项免疫治疗、ADC药物的试验结果，期待为胃肠道肿瘤患者带来临床获益。
5.纳武利尤单抗联合化疗作为一线晚期胃癌/
胃食管交界处癌/食管腺癌标准治疗方案
（Abstract）
背景：
CheckMate是一项针对HER2阴性晚期胃癌（GC）/胃食管交界处癌（GEJC）/食管腺癌（EAC）患者，基于一线PD-1抑制剂疗法的随机全球性III期研究。研究证明与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗可显著提升患者的OS，并因此获得了FDA批准。对于所有经过至少24个月随访的随机患者，可以观察到相较于单纯化疗，纳武利尤单抗+化疗在OS和PFS中都获得了临床意义上的长期生存获益（ESMO）。本次ASCO-GI会议上报告了最少随访时间为24个月时，纳武利尤单抗+化疗对比化疗的扩展分析结果（NCT）。
方法：
入组者为既往未接受治疗、不可切除的晚期或转移性成年GC/GEJC/EAC患者，不论PD-1/PD-L1表达水平，HER2阳性患者排除。患者随机分为纳武利尤单抗+化疗组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组、化疗组。对于纳武利尤单抗+化疗组与化疗组，主要终点为PD-L1CPS≥5患者的OS和PFS，次要终点是PD-L1CPS≥1以及所有随机化患者的OS。
结果：
例患者中，例患者随机分配到纳武利尤单抗+化疗组或单纯化疗组。所有随机患者中，41%的纳武利尤单抗+化疗组患者和44%的单纯化疗组接受了后续治疗。纳武利尤单抗+化疗组和单纯化疗组中位PFS2（从随机分组到后续系统治疗后的进展，开始第二次系统治疗或死亡时间，以较早者为准）分别为12.2个月和10.4个月。51%的纳武利尤单抗+化疗组和43%的单纯化疗组患者的肿瘤负荷相较于基线降低了50%，24%的纳武利尤单抗+化疗组和17%的单纯化疗组患者的肿瘤负荷相较于基线降低了80%。在PD-L1CPS≥10的患者中，纳武利尤单抗+化疗组与化疗组的中位OS分别为15.0个月和10.9个月。纳武利尤单抗+化疗在多个亚组分析中观察到OS获益。
结论：
随着随访时间的增长，纳武利尤单抗+化疗仍显示出具有临床意义的疗效和可接受的安全性，这进一步支持了将纳武利尤单抗+化疗作为未经治疗的晚期GC/GEJC/EAC患者的一线标准治疗方案。
CheckMate临床试验结果
6.HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患
者在ADC药物治疗中获益（Abstract）
背景：
DS-于年1月获得FDA批准，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性GC或GEJ腺癌患者，该项获批是基于一项研究DS-用于HER2阳性晚期GC或GEJ腺癌患者的开放标签、多中心、随机II期的临床试验（DESTINY-Gastric01）。在初步分析（中位生存随访12.3个月）时，与标准化疗相比，DS-在ORR和OS方面显示出具有统计学意义的显著获益。在ASCO-GI会议上，报告了最终的OS数据以及最新的疗效和安全性分析（NCT）。
方法：
DESTINY-Gastric01纳入患者为局部晚期或转移性、中心确认HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+），经2线及以上治疗后进展且既往治疗中包括曲妥珠单抗的GC或GEJC患者。按照2：1的比例随机分配接受DS-或医生选择（PC）的化疗（伊立替康或紫杉醇）。主要终点为经独立中心审查评估的ORR。主要次要终点包括OS、DOR、PFS、DCR、可确认ORR和安全性。对个OS事件进行最终的OS分析。
结果：
例患者分别接受了DS-（n=）或PC的治疗（n=62，伊利替康55例，紫杉醇7例）。结果显示，DS-组较之PC组OS获得改善，中位OS分别为12.5和8.9个月，12个月OS分别为52.2%和29.7%。DS-组ORR为51.3%（61/，11例完全缓解（CR），50例PR），PC组ORR为14.3%（8/56，均为PR）。两组的DCR分别为85.7%和62.5%，中位可确认DOR分别为12.5月和3.9个月。两组的中位PFS分别为5.6个月和3.5个月。
结论：
初步分析后的进一步随访显示，与标准化疗相比，DS-在HER2阳性的晚期GC或GEJ腺癌中继续显示出OS获益和临床相关的ORR改善，并且具有可控的安全性。
DS-作用机理
7.AK联合化疗或可成为晚期GC/GEJ腺癌患
者一线治疗新选择（Abstract）
背景：
与单独化疗相比，抗PD-1药物联合化疗作为晚期GC/GEJC的一线治疗获得了OS和PFS获益（Checkmate-），表明免疫检查点抑制剂与化疗之间具有协同活性。一直以来，与PD-1单药治疗相比，抗PD-1和抗CTLA-4的组合都表现出更高的缓解率，但也有更强的毒性。进行这项Ib/II期研究的目的是，评估AK（一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合XELOX（卡培他滨联合奥沙利铂）或改良XELOX（mXELOX）在GC/GEJ癌症一线治疗中的疗效和安全性（NCT）。
方法：
该研究纳入既往未接受全身治疗的不可切除晚期GC/GEJ腺癌患者，无论PD-L1状态如何，排除已知的HER2阳性患者。入组患者接受AK+化疗。主要终点是基于实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECISTv1.1）的ORR。
结果：
截至年8月13日，96例患者入组，中位随访时间为9.95个月（范围为0.4-26.8）。ORR为65.9%（58/88），2例（2.3%）CR，56例（63.6%）PR。DCR为92.0%（81/88），中位DOR为6.93个月，中位PFS为7.10个月，中位OS为17.41个月。在PD-L1CPS≥1和CPS＜1的患者中，中位OS分别为17.41个月和14.65个月。
结论：
对于既往未接受治疗的晚期GC/GEJ腺癌患者，AK联合mXELOX/XELOX显示出有良好的活性和可控的安全性，AK联合化疗意味着这些患者潜在的一线治疗新选择。AK联合化疗作为GC/GEJC一线治疗的III期研究正在进行中。
AK联合化疗临床数据
8.Adagrasib（MRTX）或有望帮助治疗
携带KRASG12C突变胃肠道肿瘤
（Abstract）
背景：
KRAS是癌症中最常见的突变基因之一，其作为RAS/MAPK信号通路的关键媒介，促进细胞生长和增殖。KRAS基因突变不仅在肺癌高发，在胃肠道肿瘤特别是胰腺癌也具有很高的突变率。大约在90%的胰腺癌中常出现KRAS突变，其中KRASG12C突变频率大约为2%。Adgrasib是一种临床试验药物，是KRASG12C抑制剂，不可逆地选择性结合KRASG12C，使其锁定在非激活状态。MiratiTherapeutics公司在ASCO-GI研讨会上公布了KRYSTAL-1研究II期队列的阳性结果（NCT）。
方法：
KRYSTAL-1是一项多队列I/II期研究，旨在评估具有KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中Adagrasib单药或联合治疗的疗效。本次ASCO-GI会议上研究者公布了II期队列的初步数据，主要评估了口服Adagrasib单药对既往治疗过的不可切除或转移性实体瘤（不包括非小细胞肺癌和结直肠癌）患者的疗效。研究终点包括临床活性、安全性和药代动力学（PK）。
结果：
数据截止日期为年9月10日。该队列共纳入42例患者，其中30例患者为KRASG12C突变的胃肠道肿瘤，包括胆管癌（8例）、阑尾癌（5例）、小肠癌（2例）、胃食管交界癌（2例）、食管癌（1例）。初步分析中，在胃肠道肿瘤的27例可评估患者中，PR为41%（11/27），DCR为%。在10例可评估的胰腺导管腺癌患者中，PR为50%（5/10，包括1个未经证实的PR），DCR为%（10/10），中位PFS为6.6个月。在其他胃肠道肿瘤患者中，6例达到PR，DCR为%（17/17）。
结论：
研究结果表明，Adagrasib单药治疗KRASG12C突变胃肠道癌患者，尤其是选择有限的胰腺癌患者，具有积极的临床活性。MiratiTherapeutics公司将继续积极探索评估Adagrasib作为单药，并与其他癌症药物联合应用的疗效，以期帮助更多的癌症患者。
Adagrasib作用机制
随着精准医疗的发展，我们相信会有越来越多的胃肠道肿瘤患者获益于基因检测及靶向/免疫治疗，我们也期待上述新药或治疗方案能够为胃肠道肿瘤患者提供更多临床治疗选择！
参考文献：
1.AssociationofcirculatingtumorDNAdynamicswithclinicalout
