ALK基因是公认的钻石突变靶点，其抑制剂在肺癌中广泛应用，为患者朋友带来了长足的生存。而我们不知道的是，除了肺癌，ALK靶点在人类多种癌种中都有检出率。就在刚落幕的全球肿瘤盛会ASCO中，有一项研究摘要号探讨的就是ALK抑制剂塞瑞替尼在多种儿童恶性肿瘤的临床应用，部分癌种效果惊人！现在就来一探究竟!
研究主题
ALK抑制剂塞瑞替尼在多种儿童恶性肿瘤的临床试验
研究背景
根据既往数据报道显示，ALK突变在四种儿童恶性肿瘤中常见：
1.8%-10%的GMB（神经母细胞瘤）患者具有ALK点突变；2%患者具有ALK基因的扩增；
2.80%的ALCL（间变性大细胞淋巴瘤）患者中可以观察到ALK基因的易位；
3.45%-65%的IMT（炎症性肌纤维母细胞瘤）患者有ALK基因重排；
4.70%横纹肌肉瘤表达ALK蛋白，但一般无ALK突变。
塞瑞替尼（Ceritinib）是一种口服的二代ALK抑制剂，药理上，亲和力是克唑替尼的20倍1。基于ASCEND系列研究数据，塞瑞替尼被批准用于成人局晚期/晚期ALK+NSCLC的治疗。先前的临床试验数据支持了塞瑞替尼在治疗儿童ALK+恶性肿瘤患者领域的成果。
试验设计
该研究是一项开放标签、剂量递增的一期临床研究，评价塞瑞替尼在儿童ALK+恶性肿瘤治疗上的安全性、药代动力学和早期疗效。研究纳入了未成年（≥1岁，18岁，中位年龄仅为8岁）、ALK阳性、经标准治疗后仍进展的ALCL（间变性大细胞淋巴瘤）、IMT（炎症性肌纤维母细胞瘤）和GMB（神经母细胞瘤）等局部进展性或转移性恶性肿瘤患者83例。
其中神经母细胞瘤占48.2%、ALCL占14.5%、IMT占19.3%，横纹肌肉瘤占14.5%，其他肿瘤占3.6%。
这些患者接受了ALK基因和蛋白层面的检测，检测阳性标准为：①ALK激酶区突变；②ALK拷贝数扩增≥9；③在15%患者出现易位融合；④在横纹肌肉瘤和ALCL中免疫组化ALK检测高表达。其中27.7%的患者出现了ALK的易位、6%的患者出现了ALK的扩增、36.1%的患者出现了ALK的点突变，20.5%的患者为其他ALK情况。
所有入组患者均接受塞瑞替尼的治疗，分剂量递增组（-mg/㎡）和扩展组，扩展组剂量为空腹剂量为mg/㎡，随餐剂量为mg/㎡。
研究结果
1
耐受剂量
塞瑞替尼最大耐受剂量为mg/㎡空腹服用方案，以及mg/㎡随餐服用方案。使用mg/㎡随餐服用方案的全身药物暴露量（Cmax和AUC）与成人患者使用mg随餐服用时相当。
2
安全性
所有的患者均出现不同程度的不良反应，但重度不良反应的发生率为37.3%，10.8%的患者因为毒性需要停药。塞瑞替尼整体的不良事件发生率和以往研究相似。
3
有效性ORR
四组患者表现出不同程度的有效性：
?ALCL与IMT组的ORR分别为%和75%，ALCL组还出现了25%的CR患者。两组的DCR分别为87.5%和80%，疗效优异。
?GBM组的有效率为20%，DCR为53.5%。其他瘤种的获益比较有限，ORR仅有14.3%，DCR为42.9%。
4
疗效持续时间DOR
6例起效的神经母细胞瘤患者的中位DOR为15个月，ALCL和IMT患者的中位DOR尚未计算出。GBM、ALCL、IMT的12个月的预估DOR率分别为50%、80%、66.7%。
5
无进展生存时间PFS
GBM组患者的中位PFS是2.4个月，IMT和ALCL患者组的PFS尚未达到，预估的12个月的PFS率分别为53.3%、66.7%。
临床试验得出的结论
1.在儿童ALK阳性恶性肿瘤中，mg/㎡QD随餐服用，患者有获益趋势，其Cmax和AUC值与成人mg/㎡QD空腹服用相似；
2.在安全性方面，扩展研究剂量下，儿童用药不良反应与成人相同，约10%的患者因不良反应停药；
3.该研究证明对于ALK+的IMT和ALCL患者，ALK靶点是个可行的治疗靶点，值得进一步的深入研究，由于本研究的样本量较少，其结论也需要进一步的验证；
4.在神经母细胞瘤患者中，患者ORR为20%，DCR为53.3%，具有一定的获益程度，ALK突变对治疗结果的预测需要进一步探索，此外，在其他可用治疗方案的前提下，未来的研究可能更多会
