据美国癌症学会官方期刊CA:ACancerJournalforClinicians公布的一项全球癌症统计数据显示，每年全球新增癌症病例达万例，癌症死亡病例达万例，其中国内每年有新发病例达80.4万例，死亡病例达.6万例，占全球癌症新发病人数和死亡人数的20%以上。作为全球最常见的恶性肿瘤之一，肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，约占原发性肝癌的90%，是全球癌症相关死亡率的第三大常见原因。现阶段常规治疗手段是肝脏手术，但术后肿瘤复发率和转移率较高，患者预后不佳。就目前而言，肿瘤的发生机制和干预方法至今仍是困扰医学界的一大难题。代谢失调和免疫逃逸是肿瘤的两大主要特征，因此，通过阐明代谢失调和免疫逃逸在肿瘤发生发展中的作用机制有望为临床治疗提供新的靶点和策略。近期，复旦大学吕雷课题组与同济大学徐艳萍课题组联合研究揭示了SIRT2（去乙酰化酶SIRT蛋白家族成员之一）介导的纤维蛋白原样相关蛋白1（FGL1）的去乙酰化在肝细胞癌免疫治疗中的作用机制，并通过动物试验验证了靶向FGL1可增强肝细胞癌的免疫治疗效果。目前，这项研究已经以“Targetingfibrinogen-likeprotein1enhancesimmunotherapyinhepatocellularcarcinoma”为题发表在JCI上。（来源：JCI）“这项研究首次报道了这种新发现的免疫检查点配体FGL1存在乙酰化修饰，揭示了SIRT2-FGL1调控信号通路，以及FGL1乙酰化修饰在肝细胞癌临床治疗中的重要作用。此外，还发现SIRT2抑制剂能够通过促进FGL1降解来改善免疫治疗效果，并挖掘了阿司匹林在治疗中的应用潜力，为今后临床治疗肝细胞癌提供了新思路。”复旦大学基础医学院吕雷研究员告诉生辉。吕雷本硕博均就读于复旦大学，博士毕业后，他先后在复旦大学基础医学院和美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Lineberger肿瘤中心从事博士后研究工作。年，吕雷回国并入职复旦大学。现在，他在复旦大学基础医学院担任研究员，同时还担任中国细胞生物学会细胞代谢分会理事和科普工作委员会理事。截至目前，他已在JCI、PNAS、MolecularCell、CancerResearch、CellDiscovery等期刊发表论文20余篇，还曾获得国家海外高层次人才计划青年项目、上海市自然科学奖一等奖、教育部自然科学奖二等奖。现阶段，吕雷课题组的研究方向主要围绕肿瘤代谢和肿瘤免疫的调控机制等领域。▲图｜复旦大学基础医学院研究员吕雷（来源：受访者）揭示肿瘤免疫逃逸新机制并提出免疫治疗新策略目前，肝细胞癌的治疗方法主要有手术治疗、介入治疗、化疗和放疗等。由于肝细胞癌的发病机制复杂、个体差异较大，很多患者对化疗、放疗并不敏感，通常以手术为主并通过多种方法综合治疗。“近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大进展，由于其能够触发全身性和持久性的抗肿瘤作用，免疫疗法正逐渐替代传统疗法，成为晚期肝细胞癌的标准疗法。”吕雷介绍道。肿瘤细胞能够通过表达免疫抑制性配体实现免疫逃逸，“这同时也是肿瘤细胞的一个弱点，基于此开发的阻断免疫抑制性受体或配体的治疗方法，比如PD-1和PD-L1已在临床治疗多种类型实体肿瘤中取得较好的疗效，其在一些实体肿瘤治疗中的响应率达0%-40%。”他说道，“但是，这种疗法针对肝细胞癌的治疗响应率却不到20%，如何开发更为有效的免疫治疗策略是当下需要解决的难题，而这也是我们团队的主要研究方向和目标。”先前研究表明，“乙酰化”能够使蛋白质以一种精确且有效的方式调控多种生物过程，如细胞信号传导等，此外还有研究发现，作为LAG-的免疫抑制性配体，FGL1在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥重要作用。基于此，吕雷和团队开始探索FGL1是否存在乙酰化，及其乙酰化后所介导的生物过程。在这项研究中，他们首先确定了FGL1确实存在乙酰化，并且乙酰化会导致其降解。随后，他们通过筛选发现SIRT2能够去乙酰化FGL1，并通过增加其蛋白稳定性上调FGL1水平。具体机制方面，SIRT2通过对FGL1的K98位点去乙酰化，使其能够抵抗泛素化降解。“我们进一步研究发现，常用的临床药物阿司匹林可以直接乙酰化FGL1蛋白的K98位点并促进FGL1蛋白泛素化降解。”他说道。▲图｜阿司匹林下调FGL1并增强抗PD-L1免疫疗法的疗效（来源：JCI）接下来，他们基于肝细胞癌小鼠模型开展试验。“SIRT2抑制剂（AGK2）或阿司匹林，与PD-L1抗体联合给药，能够增加肿瘤中CD8+T细胞的浸润，提高颗粒酶B的表达，从而显著延长荷瘤小鼠的生存期。”他介绍说。最后，他们对肝细胞癌患者的组织样本进行分析。“我们发现，SIRT2在肝细胞癌组织比在癌旁组织中有着更高的表达，并且其表达水平随着临床分期增加而显著提高，同时FGL1蛋白K98位点的乙酰化水平随着临床分期增加而显著降低。”他表示。“这意味着SIRT2的低表达或FGL1蛋白K98位点的高乙酰化水平能够为患者带来更好的预后。”总的来说，这项研究揭示了SIRT2介导的FGL1去乙酰化在肝细胞癌免疫治疗中的重要意义。值得一提的是，吕雷和团队此次研究中围绕“AGK2和阿司匹林治疗肝细胞癌”的相关成果已经申请了专利。▲图｜通过乙酰化FGL1及蛋白酶体降解促进癌症免疫治疗机制示意（来源：JCI）谈及下一步的研究动向，吕雷表示，“我和团队接下来将聚焦如何提高肿瘤免疫治疗的效果这一临床医学问题，通过研究代谢和肿瘤免疫互作，阐明代谢在肿瘤免疫逃逸中的重要作用，为代谢干预促进免疫治疗效果提供试验依据，为肿瘤免疫治疗提供新靶点和新策略。”同时，他也指出，“基础研究要推进到大规模的临床应用必然面临诸多的挑战。”比如，动物试验和人体试验的差别，有些药物在动物治疗中疗效很好，但在人体试验中表现欠佳；再比如，药物的毒性问题，有些药物抗肿瘤效果很好，但是副作用太大。“因此，开发安全性较高的老药的新用途是药物开发的一个常用策略，我们在研究过程中也非常
