外泌体作为介入癌症生长及转移一系列过程的“忠臣”，成为癌症治疗重要“靶子”不足为怪。事实上，外泌体还是液体活检的一匹黑马，在药物传递的舞台上也占据一席之地。被忽略了几十年后外泌体总算扬眉吐气，在过去短短几年里就赚足了眼球，也受到了资本的大力追捧。
由于外泌体作为细胞间信使的独特功能、改变受体细胞生物活性的能力，以及在疾病诊断和靶向药物递送方面的治疗潜力，近年来人们对外泌体研究的兴趣急剧增加。
对于每两个人就有一人在一生当中患上癌症的人类而言，也许“癌症虽然没有消失，但也没有转移，患者得以尽享天年”是与癌症共处的理想状态之一。如果有防止癌症转移的药物，就能实现这种状态。研究人员发现，有种小囊泡似乎掌握着这种理想药物的关键。或许到年代，能够攻克这种囊泡，从而可以选择与癌症共存。
这种囊泡就是外泌体。外泌体是体内各种细胞释放出的小粒子，漂浮在血液中，大小在纳米左右，1毫升血液中大约含有50亿-亿个。癌细胞释放的外泌体尤其多。
外泌体是一种直径为30-nm的细胞外囊泡(extracellularvesicles,EVs)，是蛋白质、非编码RNA(miRNA、lncRNA)、mRNA、脂质等功能物质的载体，在细胞间通讯中发挥重要作用。此外，外泌体可能参与癌症治疗的耐药性。
外泌体与癌症
虽然外泌体释放是正常过程，但癌细胞以高水平释放外泌体，并且其中的货物诱导癌症进展。一旦从细胞释放，肿瘤来源外泌体开始在细胞外空间中循环直至到达目标。在此过程中，外泌体的货物含量受到脂质双层膜的保护，使其免受酶或其他细胞外条件的降解。在被受体细胞摄取后，肿瘤来源外泌体可以改变受体细胞功能和表型，影响周围和远处的非肿瘤细胞，从而促进癌症增殖、传播和转移的有利微环境。癌症进展是一个复杂的过程，外泌体似乎参与了其中的每个阶段。
外泌体促进肿瘤增殖、改变微环境
已有研究报道，肿瘤来源外泌体通过直接激活负责维持肿瘤增殖的信号通路，如P13K/AKT(磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B)或MAPK/ERK(丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶)，促进肿瘤生长。胃癌细胞通过激活外泌体介导的P13K/AKT或MAPK/ERK通路诱导细胞增殖。另一项胃癌研究证实，外泌体CD97通过MAPK通路介导增殖。此外，来自膀胱癌和口腔鳞状细胞癌细胞的外泌体已显示通过PI3K/AKT和MAPK/ERK通路诱导细胞增殖。
除了对细胞增殖的影响之外，肿瘤细胞衍生的外泌体可以改变微环境，以促进疾病的侵袭和传播。
特别是，来自前列腺癌细胞的外泌体被证明通过向细胞外环境递送转化生长因子β而将成纤维细胞转化为活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞。成纤维细胞是肿瘤组织中的主要成分，其活性形式通过分泌生长因子在肿瘤进展中发挥了重要作用。类似地，膀胱癌中的成纤维细胞通过外泌体介导的TGFβ转移被触发分化和激活。
外泌体操纵肿瘤微环境的另一个例子是诱导血管生成。血管生成是利用已存在的血管形成血管的自然过程，在生物体的生长发育过程中以及对损伤的反应中很常见。然而，这一过程在癌症进展中也是必不可少的，因为肿瘤生长需要血管系统的快速形成来提供营养、氧气和废物的清除。
几项研究发现外泌体通过miRNA、mRNA和蛋白质的递送在血管生成中发挥重要作用。例如，Umezu等报道白血病细胞来源的外泌体过表达miR-92a(即一种属于mir-17-92簇的miRNA)进入内皮细胞，并导致迁移和血管生成的增强。此外，Delta-like4(Dll4)是一种膜结合的Notch配体，在血管发育和血管生成中起着重要作用，可以被外泌体通过3D胶原基质转运到远处的细胞。
外泌体和转移
除了改变局部肿瘤微环境促进肿瘤增殖外，肿瘤来源外泌体还可促进远端器官的转移。肿瘤转移是一个多步骤过程，包括从原发器官脱离、通过基底膜的侵袭和迁移、通过血流的扩散，以及最终适应和定植到继发器官部位。
癌细胞已经开发出外泌体介导的策略来影响转移的许多步骤。例如，三阴性乳腺癌细胞系(MDA-MB-)过度表达miR-10b，衍生的外泌体可以将miR-10b转移到非恶性人乳腺上皮细胞系，进而诱导侵袭能力。来自上皮性卵巢癌(EOC)细胞的外泌体通过将CD44转移到人腹膜间皮细胞(HPMCs)来增强卵巢癌侵袭。HPMC细胞是腹膜内单层细胞，EOC在转移期间首先附着于腹膜。在从EOC外泌体接收到CD44后，HPMC细胞被重新编程以改变成前趋性纺锤体表型，从而支持EOC的侵袭和转移。此外，来自转移性MDA-MB-外泌体的miR-可以靶向紧密连接蛋白(ZO-1)，破坏内皮细胞屏障，诱导血管通透性，并促进体内转移。
在侵袭和渗入血管后，癌细胞可以调节远端器官的微环境，使肿瘤细胞在到达之前能够存活和定植。这些预定的微环境被称为转移前微环境(pre-metastaticniche)，这种现象的形成可以由来自癌细胞的外泌体介导。
研究表明，胰腺导管腺癌(PDAC)来源的外泌体诱导肝内转移前微环境形成，用来自PDAC的外泌体处理的新生小鼠肝转移负担增加。该研究还研究了参与该过程的机制，并揭示肝库普弗细胞对外泌体的摄取诱导TGFβ的产生，其上调肝星状细胞的纤连蛋白产生和骨髓来源巨噬细胞的流入。PDAC来源外泌体的货物含量包括巨噬细胞抑制因子(MIF)的高表达。因此，阻断外泌体中的MIF促使TGFβ、纤连蛋白沉积、巨噬细胞形成和转移肝负荷的减少。
外泌体和癌症免疫系统
肿瘤来源外泌体在癌症发展过程中对免疫系统也有重要影响。
一方面，肿瘤来源外泌体可以刺激针对癌症的免疫反应。例如，肿瘤来源外泌体含有肿瘤抗原并将其递送至树突状细胞，产生外泌体，从而刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。因此，外泌体携带的这类特异性肿瘤抗原正在作为免疫疗法中的肿瘤疫苗进行研究。
另一方面，肿瘤来源外泌体可以促进免疫抑制和抑制免疫监测，以便侵入和扩散。事实上，许多肿瘤来源外泌体的货物含有来自母肿瘤细胞的分子，这些分子可以直接或间接地影响免疫细胞的激活、发育和抗肿瘤活性。
利用外泌体开发癌症转移的药物潜力无限
近来，研究人员发现外泌体是癌症的“先头部队”。外泌体含有蛋白质及一种遗传信息“微小核糖核酸”，在血液中漂浮，到达目的地后，癌细胞就稳定下来，传递使其容易增殖的信息。也就是说，建立起便于癌症“大部队”转移的环境。如果某种物质能阻止充当先头部队的外泌体，则有望成为防止癌症转移的药物。
漂浮在血液中的外泌体起着癌症“散播工具”的作用（图片由东京医科大学提供）
日本东京医科大学的落谷孝广教授等人通过具体的癌症查明了外泌体的作用方式。在前列腺癌当中，癌细胞释放的外泌体表面有一种名为“CDCP1”的蛋白质。CDCP1帮助生成在新骨生长时破坏骨骼的破骨细胞，溶解掉骨骼，向癌细胞输送营养，形成便于癌细胞进入骨骼的状态。其结果就是癌症的骨转移。
落谷教授等正在开发附着在CDCP1上并将其消除的抗体以及“RNA适体”（注：能够高亲和力、高稳定性结合目标抗原的单链RNA分子）。RNA适体和抗体附着在CDCP1上，就可以阻止外泌体发挥作用。不仅如此，附着有抗体及RNA适体后的外泌体会被免疫细胞“巨噬细胞”所吞噬。落谷教授正准备进行动物试验及临床研究，他表示“目标是到年左右，可以作为阻止癌症转移的药物使用”。
目前治疗癌症的主流之一是由抗癌药物攻击癌本身，效果很好。但进化得越来越聪明的癌细胞会对抗癌药物产生耐药性。即使一度消灭了主要的癌，潜伏在某个地方的癌细胞也会引起转移和复发。落谷教授表示，“在对抗癌细胞方面，要做好第二手、第三手准备。希望在不触及癌细胞的情况下就阻止癌症”。
目前尚没有防止癌症转移的方法。作为人类对抗癌症的新标靶，外泌体受到
