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这些年的科研进展里，发掘出的会影响免疫治疗效果的因素，真是像韭菜一样，一茬一茬不断往外冒，奇点糕甚至都有种“仰之弥高，钻之弥坚”的感觉了。
但各种因素找了一堆，有现成方法可调节的并不多，这就会影响从科研成果到临床治疗的转化。而如果被发现的因素，恰好有已获批的药物可用，那可就再好不过了。
近期瑞士苏黎世大学在《科学·转化医学》发表的一项研究就显示，多种抗抑郁药靶向的5-羟色胺（5-HT）也会影响免疫微环境，它能上调癌细胞PD-L1表达，减少抗肿瘤T细胞浸润，所以抗抑郁药+PD-1抑制剂联用可能会有良好疗效[1]。
癌细胞你想不到吧？免疫治疗还有这种帮手！
对抑郁症稍有了解的人，肯定都听过5-羟色胺这个名字，但它还有另一个名字——“血清素”，这与它最早在血清中被发现有关。而中枢神经系统内的5-HT，其实只占全身总量约5%，剩下的95%都是由肠道内的肠嗜铬细胞生成的[2]。
这些5-HT进入血液循环散到全身各处，起到的生理作用可就非常复杂多样了[3]，其中就包括对免疫系统的影响，已经有研究证明5-HT是一种炎症介质[4]，而且与多种癌细胞的增殖和侵袭有关[5]。
在免疫治疗时代，分析5-羟色胺对肿瘤微环境和免疫治疗的影响，也是与时俱进了。苏黎世大学的研究者们首先用实验确认，由色氨酸羟化酶1（TPH1）合成的外周5-HT才能加速肿瘤生长，而TPH2合成的中枢神经系统5-HT没有这种功效。
如果敲除掉TPH1基因，小鼠模型上的肿瘤生长就会被显著抑制，而且分析显示这些肿瘤内的多种关键基因和蛋白质表达并无明显变化，但CD8+T细胞的浸润明显增多。用抑制5-HT的常用抗抑郁药氟西汀处理小鼠，也能观察到类似现象。
而且当肿瘤微环境内存在5-HT时，CD8+T细胞似乎也“抑郁了”，抗肿瘤效应明显下降，PD-1、LAG3等耗竭分子的表达上升，迁移到肿瘤部位后增殖能力也显著下降了。既不干活又不繁衍，T细胞选择躺平了，还哪来的抗肿瘤免疫应答呢。
进一步实验显示，5-HT能够直接对T细胞产生这么多负面影响，是因为它能够通过一种名为血清素化（serotonylation）的过程，调控癌细胞内特定5-HT受体的表达，然后上调PD-L1的表达水平，这样就把T细胞的势头给打压下去了。
来自癌症基因组图谱计划（TCGA）的数据则显示，多种肿瘤中的PD-L1表达水平，与本次研究中发现的，在血清素化上调PD-L1表达中起关键作用的基因TGM2表达呈正相关，这就让此前的实验发现，有了初步临床数据的印证。
PD-L1（CD）表达水平与TGM2的表达正相关
研究者们还分析了一些腹膜转移瘤样本，发现肿瘤内5-HT多的地方PD-L1表达就高，CD8+T细胞浸润得就少。这么一来，5-HT上调PD-L1表达水平，对免疫治疗起负面作用的逻辑线已经非常清晰了。
那么用抗抑郁药联合PD-1抑制剂，会不会体现协同增效性呢？研究者们进行的最后一步实验显示，氟西汀或PD-1抑制剂单药治疗，都能显著长期抑制小鼠肿瘤的生长，联合使用更能实现1+12，部分小鼠的肿瘤甚至被彻底清除。
只有氟西汀+PD-1抑制剂联合处理，才有望实现持久抑癌
但稍显遗憾的是，实验中使用的氟西汀剂量太高，直接拿来做人体临床会有非常明显的神经精神性副作用，因此研究者们换成专门抑制TPH1的已获批新药telotristatethyl实验，效果同样也很不错。
不过实验也发现，抑制5-HT这一招对免疫治疗的助力可能仅限于“热肿瘤”，因为5-HT并不会影响免疫细胞向肿瘤部位迁移，所以如果换成免疫浸润本来就比较差的软组织肉瘤等冷肿瘤，那么5-HT抑制剂单药或联合PD-1抑制剂使用都不见效。
能把热肿瘤的免疫治疗效果进一步提升其实也很好，就拿非小细胞肺癌这个兵家必争之地来说，PD-1抑制剂单药治疗PD-L1高表达患者这个“最适人群”，客观缓解率也才40%，如果配上5-HT抑制剂能提高到70%，那绝对得用起来
参考资料：
1.SchneiderMarcelA,HeebL,BeffingerMichalM,etal.Attenuationofperipheralserotonininhibitstumorgrowthandenhancesimmunecheckpointblockadetherapyinmurinetumormodels[J].ScienceTranslationalMedicine,,13():eabc.
2.CamilleriM.Serotonininthegastrointestinaltract[J].CurrentOpinioninEndocrinology,Diabetes,andObesity,,16(1):53.
3.JonesLA,SunEW,MartinAM,etal.Theever-changingrolesofserotonin[J].TheInternationalJournalofBiochemistryCellBiology,,:.
4.ShajibMS,KhanWI.Theroleofserotoninanditsreceptorsinactivationofimmuneresponsesandinflammation[J].ActaPhysiologica,,(3):-.
5.SarrouilheD,MesnilM.Serotoninandhumancancer:Acriticalview[J].Biochimie,,:46-50.
本文作者丨谭硕
