早筛网讯：近日，Science刊登了关于早期发现癌症的综述，指出了目前癌症早期检测存在的五大挑战。随着生物学和创新技术正以前所未有的速度发展，以及投资者的青睐和投资，我们正处于癌症早期检测的一个转折点。
图源：本论文首页，DOI:10./science.aay
癌症是重大的全球公共卫生问题，根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构GLOBOCAN预测，年全世界约万人死于癌症。癌症成为了全球第二大死因，世界卫生组织指出，全球每六个死亡病例中就有一个死于癌症。如果癌症在早期阶段被发现、诊断和治疗，生存的机会将大大增加。
早期检测的目的是在最早的时间点发现癌症或癌前病变，并尽早进行干预，可以提高生存率或减少发病率。Science指出，筛查是对无症状者的主动检测，是早期检测措施中的一部分。
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为了实现对所有癌症的早期检测，必须克服许多挑战。Science概括了癌症早期检测存在的五大挑战：
1了解早期癌症的生物学原理、患癌高风险人群。肿瘤的发生发展有一个连续的过程，从早期无关紧要的分子和细胞表型调节失控到恶性转化，存在着可以早期检测癌症的机会和时间窗口，同时也存在挑战。因此，了解癌症发生发展过程，有助于确定检测和干预的最佳时间。但是，每年一次的筛查可能无法发现一些快速进展的癌症，但有些缓慢进展的癌症可以通过积极的监测和对高危人群的筛查来跟踪；有些癌症从前兆到恶性有明确的过程，如结直肠癌前的息肉。然而，并不是所有的癌前病症都会发展成癌症，也不是所有的癌症都会有致命性的，例如，意义未明的单克隆γ球蛋白病(MonoclonalGammopathywithUndeterminedSignificance，MGUS)是最常见的浆细胞病，为无症状的前期恶性疾患，MGUS癌前病症有可能发展为多发性癌症，如进展为多发性骨髓瘤(MM)。那么，如何早期辨别癌症的良恶性和进展情况？这就需要了解早期癌症的生物学原理。从理论上讲，一种癌症可以通过系统发育树追溯到单细胞。单细胞受到一系列特定条件的影响，包括组织微环境和免疫系统。每个器官系统都呈现出不同的环境，有些突变在一个器官环境中会导致潜在的致命肿瘤，但在另一个器官环境中却不会。而免疫系统是早期肿瘤发生和发展的一个重要调节器和指标，可以充当信号放大器（每个肿瘤细胞都有可能接触到许多免疫细胞）。这种极度敏感的信号放大器可以发出癌症存在的信号。目前作为早期癌症检测的免疫系统生物标志物包括了外周循环中的整体免疫环境、自身抗体、T细胞组合和白细胞脱落的外泌体。此外，还可以通过疾病的生物模型来识别。由于我们不容易观察到人类出现的第一个肿瘤细胞，所以开发了癌症模型来探究肿瘤发生的机制。第一代人类癌症进展的转基因模型初步揭示了肿瘤进展的组织和器官特异性生物学。通过开发具有多种癌症相关基因的组成性和条件性突变的免疫能力小鼠模型，以及包容肿瘤微环境和表观遗传调节因子，早期癌症的模型得到了改进。例如，现在有一些小鼠模型可以探索早期肿瘤的发生，并且更接近人类疾病（包括免疫能力和条件性表达模型），用于非黑色素瘤鳞状细胞癌、胰腺腺癌、结肠癌等。随着研究的不断深入，患者衍生的模型和先进的非人类模型系统的相互作用，可以使人们更加了解早期癌症生物学、早期检测标志物、预后和对早期癌症的适当干预措施。2确定患癌症的风险由谁检测、如何检测和何时进行检测，以及如何解释检测结果，都需要先了解个人癌症风险。早期检测策略对每个人的价值并不一样。因此，要确定癌症风险较高的人群，并为该群体量身定做早期检测策略，使早期检测的益处最大化，危害最小化。
风险评估模型可以确定个人或人群患某种或某些癌症的风险增加。风险分层，包括关于年龄、家族史、职业暴露和生活方式的信息，可以通过基因筛查来检测与癌症相关的基因变异来加强。采用这种策略的一个例子就是乳腺癌风险预测模型，以及对遗传性癌症易感的基因检测。
构建更准确的风险分层模型需要大队列的数据和生物样本，最好是在诊断前人群中获取，对癌症诊断进行跟踪。通过验证的风险模型确定了高危人群，就可以让他们参加筛查项目（如果有的话）。Science指出，筛查的目的是通过无症状的、表面上健康的人进行检测来发现早期癌症。理想的情况下，癌症筛查应该是微创或无创的，成本低，并确保最小的假阴性或假阳性，以减少伤害，实现筛查益处的最大化。为了使筛查有效，后续的诊断工作必须是可行的和风险适当的。初次筛查的性能特点以及为阳性或阴性测试结果设定的阈值，必须与阳性结果的后果进行比较。因此，任何早期检测策略都应该有可操作的、基于证据的后续行动。3寻找和验证癌症检测的生物标志物如何在正常人类生物学的噪音中检测出最早期癌症的极小信号。诊断测试的两个基本指标是敏感性和特异性。敏感性和特异性取决于测试中使用的技术和被测量的生物标志物。另外两个关键指标是阳性预测值（PPV）和阴性预测值，前者是指检测为阳性的个体实际患有该疾病的概率，后者是指检测为阴性的个体不患有该疾病的概率。这些参数的目标值取决于测试的预期应用场景和特定人群中特定癌症的覆盖率。尽管科学家已发现了许多早期癌症检测的生物标志物，但很少有大规模临床试验对其进行评估验证。例如，血液中升高的前列腺特异性抗原（PSA）是一种候选的前列腺癌早期检测生物标志物。然而，随着年龄的增长（或发展为其他非恶性前列腺疾病），PSA在个体之间和个体内部有很大的差异，导致可能出现过度诊断、不必要的诊断和对不确定疾病的过度治疗。即使经过验证，高度特异的生物标记物也会显示出二分法。例如，在结直肠癌中，KRAS突变与疾病进展密切相关。但在胰腺中，许多携带KRAS突变的肿瘤并不是恶性的。一个有意义的生物标志物必须提供足够的预后、可操作的信息，以指导临床决策。早期癌症的生物标志物包括可见的组织结构变化和生物化学变化。微创取样方法是首选，特别是需要在健康人群和高危人群中重复取样时。与癌症相关的基因突变液体活检在早期检测中显示出良好的前景。DNA的表观遗传学修饰也提供早期检测生物标志物的来源。其他潜在的生物标志物包括循环肿瘤细胞、外泌体、细胞融合、代谢物和原蛋白。这些都是对DNA测序的补充，以发现和利用癌症的特定特征。此外，某些微生物可能会赋予某些癌症易感性，产生另一个潜在的生物标志物库。各种类型的信号模式已在临床使用或正在开发，用于早期癌症检测。多模态检测有可能比使用单一的检测方法对早期癌症的敏感性和特异性都要高。新的计算工具对于分析、整合和使用数据至关重要。人工智能（AI）和机器学习（ML）方法，可以发现癌症生物标志物，在高维数据集中检测癌症特异性特征，并建立前瞻性统计分类工具以评估独立队列的诊断性能。4开发精准的早期检测技术开发出对最早期肿瘤具有高敏感性和特异性的技术是一个关键的挑战。早期检测的一个目标是检测新出现的实体瘤，这些实体瘤对治疗很敏感，而且不太可能发生转移。这通常指在肿瘤微环境发展到支持强化的血管生成之前，以及在抗肿瘤免疫力被抑制之前，肿瘤的直径大约为一毫米时（到个细胞）。大多数临床使用的成像技术无法检测到如此微小的肿瘤。分子成像技术，如MRI和PET，可以进行早期诊断和分期。这些技术的增强可提高敏感性、特异性或PPV。由于成本高和可用性低，更先进的成像技术目前没有被常规用于初级筛查。通过生物标志物和/或影像学初步检测后，组织病理学是早期检测模式的一个关键手段。将ML技术应用于数字化阅片，可以提高敏感性，减少主观性和阅片者之间的差异；并监测预后、复发和肿瘤对治疗的敏感性。数字病理学和人工智能可以帮助改善测试的周期时间和诊断的准确性，发现癌症的早期迹象并为进一步的研究提供数据。目前数字病理学也面临挑战，包括处理人工制品、克服样本变异能力等。5评估早期检测方法众所周知，早期检测试验与的治疗方法的临床试验不同，需要专业的统计学知识和适当的样本量来指导研究设计。诊断性试验中要考虑的终点与治疗性试验中的终点不同，监管机构的批准途径也不同。开展早期检测试验的主要挑战在于其规模和解读。因此，围绕早期检测方法试验的设计和方法也有许多挑战。试验必须精心设计，以解决相关人群的问题，并确保适当的终点，为改变实践提供统计学上的有力证据。而解释早期检测技术的临床试验结果时，应考虑到偏差。图源：本论文随着生物学的不断深入和技术革新的步伐，我们正处于早期癌症检测研究的转折点，最终目标是将其转化为早期治疗性干预和提高癌症生存率。早期检测应该根据需要让所有人都能获得，不能加剧健康方面的不平等，并且必须寻求无害化（尽量减少过度诊断和过度治疗），必须被纳入卫生保健系统。癌症的早期检测有可能改变病人的生存状况，公众、病人、政策制定者和研究资助者日益认识到这是一个未得到满足的需求领域。上述提到的许多挑战，我们要找到切实可行的长期解决方案，需要持续的努力。