（1）肿瘤疾病概览
肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞失去控制增生所形成的新生物，分为良性和恶性两大类，恶性肿瘤一般称为癌症，增长迅速且有侵袭性及转移性，其死亡率高、预后差、治疗费用昂贵。随着人口老龄化、生活方式改变、环境恶化及社会压力增大等客观因素的影响，肿瘤的发病率日益上升。
根据灼识咨询数据，中国癌症整体发病人数从年的万人增长至年的万人，年复合增长率为2.9%，并预计以年复合增长率为1.8%持续增长至年的万人。
根据灼识咨询数据，肺癌是全球及中国较为常见的癌症，年中国肺癌新发病例高达约98.5万人，预计年达到约.9万人。此外，肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌为我国发病人数前五的癌种。
（2）乳腺癌
根据灼识咨询数据，年全球乳腺癌新发病例高达.9万例，超过了肺癌成为全球第一大癌症。在我国，乳腺癌发病人数位居女性癌症发病人数首位，年我国乳腺癌的发病人数约为34.9万人，预计年我国乳腺癌的发病人数约为40.9万人，期间年复合增长率约为1.8%。
乳腺癌类型可根据乳腺癌肿瘤中激素受体（HR）及人表皮生长因子受体2（HER2）的状态，分为四种最常见的乳腺癌类型。其中HR+/HER2-是四种类型中最常见的亚型，约占中国所有乳腺癌患者的62%，HER2+/HR+乳腺癌患者人数和HER2+/HR-乳腺癌患者占比类似，均约占整体乳腺癌患者的11%，其他为三阴性乳腺癌（TNBC），占比约16%。下表描述了四种乳腺癌的主要治疗路径：
资料来源：中国临床肿瘤学会（CSCO），灼识咨询
①CDK4/6抑制剂药物
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞周期中重要调节蛋白，根据功能不同CDK主要分为两大类，一类参与细胞周期调控，主要包括CDK1/2/4/6等；另一类参与转录调节，主要包括CDK7/8/9/10/11等。
CDK4/6抑制剂可抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂还可以抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓内分泌耐药的效果。HR+/HER2-局部晚期和/或转移性乳腺癌的患者，均是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。根据CSCO指南中的推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方式。
根据灼识咨询数据，年中国CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的市场规模约为12.4亿元，预计将增长至年的.1亿元，期间复合年增长率约为26.9%。现阶段市场规模较小主要是由于CDK4/6抑制剂于年首次在中国获批，在国内的临床应用处于起步阶段，CDK4/6抑制剂临床应用相关指南陆续发布，产品定价相对较高，患者可及性有限。预计未来，随着临床应用指南在临床医生中的推广，CDK4/6抑制剂纳入医保，患者支付能力的提升，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的市场规模将会高速增长。
在中国晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂的市场规模中，按照治疗线数拆分，年晚期一线市场规模占比约为10.0%，晚期二线市场规模占比约为35.0%，晚期多线市场规模占比约为50.0%，随着药物可及性的提高，上述比例将分别变化至年的59.2%、29.9%和10.9%。
目前FDA共批准了3款针对乳腺癌的CDK4/6抑制剂，分别为辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞柏西利及礼来的阿贝西利。中国NMPA共批准了3款CDK4/6抑制剂，分别为辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利和恒瑞的达尔西利，其中礼来的阿贝西利进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（年）》，适应症为联合AI或氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，为首个且唯一被列入国家医保目录的CDK4/6抑制剂，进医保后降价幅度约为70%。
截至年10月31日，中国共有16款针对HR+/HER2-乳腺癌的处于临床阶段的CDK4/6抑制剂创新药，其中7款进入临床III期阶段及NDA阶段。
年1月，辉瑞的哌柏西利产品在中国的化合物专利到期，与此同时，国内已有5家哌柏西利仿制药获批。
此外，有关CDK2、CDK4以及CDK2/4/6等靶点的抑制剂类药物也处于研发中。目前国内外均无已上市的产品，在国内有CDK2、CDK4各有一款药物处于临床研发的阶段，均为辉瑞公司研发的进口产品；无进入临床阶段的CDK2/4/6产品。上述靶点的药物均处于研发的早期阶段，具体潜在获益情况需后续临床试验结果的验证。
②氟维司群
氟维司群是一款选择性雌激素受体下调剂（SERD），是乳腺癌内分泌治疗的基础药物，用于未接受过内分泌治疗或辅助抗雌激素治疗期间或之后复发或疾病进展激素受体阳性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者。SERD通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。氟维司群是目前唯一上市的SERD药物，相较于其他乳腺癌内分泌治疗，可以更为全面地抑制雌激素受体的功能。
内分泌治疗同样也是HR+晚期乳腺癌的治疗基础，是HR+/HER2-进展期乳腺癌的一线治疗方案。单药的内分泌治疗最终会导致耐药性，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗联合可以显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期。CDK4/6抑制剂联合氟维司群是CSCO指南中推荐的乳腺癌晚期二线治疗方案，可为患者带来显著的临床获益，联用治疗患者的无进展生存期可达到氟维司群单用的两倍。
根据灼识咨询数据，中国氟维司群注射液的市场规模由年的0.3亿元增长至年的6.8亿元，随着氟维司群价格的下降及病人渗透率的提升，其市场规模预计将在年增长至23.1亿元。
截至年10月31日，中国目前共有4款氟维司群注射液获批上市，其中仅阿斯利康的氟维司群注射液为原研产品，且获批与CDK4/6抑制剂联合使用。
③HER2/HER2双抗类药物
人表皮生长因子受体2（HER2）是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，其过表达或扩增会增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤血管新生和淋巴管新生，与肿瘤的发生和转移密切相关，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌等，是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。
据HER2表达水平的不同，可以分为HER2高表达、HER2低表达和HER2不表达。如在乳腺癌患者中，HER2高表达乳腺癌占比约为22%，HER2低表达乳腺癌占比约为50%，HER2不表达乳腺癌占比约为28%。
目前已获批的HER2靶向药大部分针对HER2高表达患者，对于HER2低表达患者无效。公司自主研发的HER2/HER2双抗及HER2/HER2双抗ADC有望对于HER2低表达的患者有效。
全球尚无获批上市的HER2/HER2双抗类药物，截至年10月31日在国内有4款临床阶段的在研产品。
④HER2/HER2双抗体ADC
抗体偶联药物（ADC）一般包括靶向特异性抗原的单克隆抗体药物、具有细胞毒素的药物、链接抗体和毒素小分子的连接子三个部分。这个结构让ADC药物兼备传统小分子化疗的强大杀伤效应和双特异性抗体药物的肿瘤靶向性。
截至年10月31日，全球尚无HER2/HER2双抗ADC药物获批上市，处于临床阶段的有ZymeworksInc.的ZW49，其正在美国开展I期临床试验，百济神州引进该产品在国内进行开发；康宁杰瑞的JSKN正在美国开展I期临床试验。
（3）肺癌
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌患者占比约为80%。根据灼识咨询数据，年我国肺癌发病率位居恶性肿瘤前列，其中新发病例约98.5万，预计到年肺癌新发病例将达到约.9万，年复合增长率约为2.3%。
根据CSCO指南，早期非小细胞肺癌的治疗以手术治疗和放疗为主；晚期的非小细胞肺癌的治疗主要包括化疗、靶向治疗及免疫治疗。非小细胞肺癌相关的靶向治疗药物是最为丰富的，ALK、ROS1、EGFR等靶点均为非小细胞肺癌靶向药物治疗的重要靶点。下图展示了非小细胞肺癌的治疗路径：
资料来源：中国临床肿瘤学会（CSCO），灼识咨询
①ALK抑制剂
ALK抑制剂通过作用于ALK激酶区域的ATP结合位点，抑制ALK蛋白自身磷酸化，及下游靶蛋白STAT3磷酸化，抑制肿瘤细胞的增殖、生长及生存。ALK阳性的比例约占非小细胞肺癌的5%左右，针对这一靶点的药物缓解率很高，不良反应少，患者的生存情况显著改善但是常发生靶向治疗耐药的情况。
国内最早上市的ALK抑制剂为年上市的克唑替尼，于年进入医保；年，二代药物阿来替尼、色瑞替尼在国内获批上市，凭借这两款药物的更强的肿瘤抑制能力以及透过血脑屏障能力，短期获益更好，国内销量在年分别达到18.7亿元和2.2亿元，销量增长快速；国产药物恩沙替尼于年底获批上市，年实现销售收入1.5亿元。以上药物均已纳入国家医保目录，暂未被纳入集采范围。此外第二代ALK抑制剂布格替尼于年3月在国内获批上市，第三代ALK抑制剂洛拉替尼于年4月在国内获批上市。
截至年10月31日，国内共有5家医药企业的ALK靶点创新药产品进入临床III期阶段或NDA阶段，均为二代药物。
截至年10月，有2款ALK抑制剂仿制药处于BE临床阶段，分别为万邦生化仿制的第一代ALK抑制剂克唑替尼和奥赛康仿制的第二代ALK抑制剂色瑞替尼。其中克唑替尼的化合物专利保护期到年8月，色瑞替尼化合物专利保护期预计至年11月，仿制药上市日期至少需晚于化合物专利保护期。因此预计短期内无第二代ALK抑制剂仿制药商业化。
根据灼识咨询预测，ALK晚期非小细胞肺癌靶向药物规模从年的约33.7亿元增长至年的约69.6亿元，年复合增长率约为8.4%。随着药物可及性的提高，初治和经治在年的市场规模占比分别达到约56.2%和43.8%。
②ROS1抑制剂
原癌基因蛋白酪氨酸激酶ROS（ROS1）是一种关键的跨膜受体蛋白酪氨酸激酶，具有调节细胞凋亡、生存、分化、增殖、迁移和转化的功能。在非小细胞肺癌中，当ROS1基因与其它基因（CD74、SLC34A）发生融合时，不再依赖于配体而持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路，从而驱动肿瘤的发生。ROS1阳性（即肿瘤含有重排的ROS1基因/融合蛋白异常表达的肺癌）在非小细胞肺癌患者中的发生率约为1%-2%，ROS1抑制剂通过与激酶区域结合阻断信号向下游级联传递，从而发挥抗肿瘤的作用。
ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的同源性，因此许多ALK抑制剂都能被用于治疗ROS1突变的患者，克唑替尼获批的可针对ROS1阳性NSCLC患者的一线靶向治疗药物。另有一款恩曲替尼于年获批上市。
ROS1抑制剂同其他酪氨酸激酶抑制剂一样，存在使用一段时间之后的耐药问题，并且通常伴随出现脑转移问题。国内目前尚无针对ROS1耐药的二代药物上市。
③NTRK
NTRKs基因家族成员NTRK1、2、3基因分别编码TRKA、B、C三种肌球蛋白酪氨酸激酶，参与神经系统的发育和功能以及细胞存活等生物学进程。三个亚型中任何一个基因如果与其他的基因发生了融合突变，产生的融合蛋白具有不依赖于配体而持续激活的特点，通过持续激活下游的RAS/MEK及PI3K/AKT信号通路促进肿瘤细胞的增殖生存迁移与侵袭，以及抑制肿瘤细胞凋亡的进程，从而驱动肿瘤的发生与发展。
目前国内和国外获批的第一代的NTRK抑制剂包括拉罗替尼和恩曲替尼，两款药物使用之后同样容易产生激酶区域突变导致耐药，因此开发出新一代NTRK抑制剂变得尤为重要。
截至年10月31日，国内有14款含NTRK靶点的抑制剂处于临床阶段，其中11款为第二代NTRK抑制剂。
虽然NTRK在NSCLC患者中的总体阳性率不高，约为1%，但是肺癌作为全球范围内发病率第二，死亡率第一的恶性肿瘤，患者数量仍然可观。根据灼识咨询数据，NTRK晚期非小细胞肺癌患者人数预计从年的1.1万人增长至年的1.3万人，相应的市场规模也会随之增长。除了NSCLC之外，NTRK融合突变在其他瘤种也存在，具有拓展至更广适应症的潜力。
④AXL抑制剂
AXL受体酪氨酸激酶被认为是一种泛癌基因，在急性髓系白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌及胃癌等多种癌症中高表达，并参与调控肿瘤侵袭、转移和耐药等过程，过表达并活化的AXL可参与驱动上皮细胞向间质转化、肿瘤血管生成、对放化疗和靶向药物耐药以及降低抗肿瘤免疫反应等过程，从而成为抗肿瘤治疗的靶点。
急性髓系白血病（AML）是成人常见的血液肿瘤，是由于异常分化的髓系造血祖细胞发生恶性转化和不能控制的增殖，导致循环中出现大量不成熟的细胞，且正常的骨髓被恶性细胞所取代而导致的。发病率一般随着年龄的增长而增加，约占成人所有急性白血病的90%，约占儿童白血病的25%，5年总生存率仅为15%-30%，其发病率随着年龄的增长而增加，中位发病年龄约为67岁，超过60%的患者在确诊时年龄超过60岁，因此大多数患者不适合强化化疗。延长生存期是不适合强化化疗患者的首要治疗目标，此过程可以使用低剂量化疗或低甲基化剂以及新型靶向药物。
靶向治疗不可避免地会导致耐药性的产生，耐药性是癌症治疗失败的主要原因，研究表明AXL在非小细胞肺癌的发病机制和耐药性的产生中起作用；在急性髓系白血病中，AXL高表达与AML的耐药性相关，原因是Gas6/AXL通路的激活介导了白血病细胞的增殖和耐药。因此，AXL抑制剂适用于非小细胞肺癌和急性髓细胞白血病，能抑制靶向药的耐药产生。
根据灼识咨询数据，上述两种患病人群在年有约81.6万新发病人，并预计在年新发病人约为99.8万人。
目前中国没有AXL抑制剂上市。中国针对非小细胞肺癌及急性髓细胞白血病的AXL抑制剂的临床研究均处于较早期阶段。截至年10月，中国针对两个适应症的AXL靶点药物约有3款处于临床试验阶段，其中1款处于临床III期。
